高志华副教授研究组在《Cerebral Cortex》发表文章并选为当期封面文章

2018年9月15日，神经科学中心段树民教授课题组高志华副教授的工作“Alternative Splicing of Disabled-1 Controls Multipolar -to-Bipolar Transition of Migrating Neurons in the Neocortex”被神经科学知名期刊Cerebral Cortex杂志选为当期封面文章。

“淮南为橘，淮北为枳”，强调果树在合适的环境才能结出橘子。有趣的是，脑内的神经元拥有同样特质--只有准确抵达脑内特定位置的神经元才能发挥正常功能。精准的神经元定位是形成脑内特征结构如大脑皮层、小脑、海马、视网膜和神经核团的基础，也是大脑发挥正常功能的前提。神经元的定位紊乱直接导致平滑脑和大脑皮层异位，与癫痫、自闭症、精神分裂症和智力发育迟缓等多种神经精神疾病密切相关。

数以亿万计的神经元如何在脑内准确定位？研究发现Reelin-Disabled-1 (Dab1)信号通路通过精确调节神经元的迁移而实现它们在脑内的准确定位；其中Reelin诱导的Dab1酪氨酸磷酸化是通路的核心，在调控神经元迁移过程中发挥着关键作用。然而神经元的产生和迁移具有时空特异性，单一Dab1分子如何在发育大脑内的不同阶段、不同区域动态协调神经元迁移，最终实现神经元的准确定位一直不明。

课题组早期的研究发现，RNA可变性剪接能在时空上调控Dab1基因的产出，导致单个Dab1基因可产生多达11种不同的蛋白变异体。它们在不同的发育阶段产生，所含酪氨酸位点的数目和生化特性迥异（上图右），这些变异体是否参与神经元迁移的时空协调？带着这些问题，课题组的张斌同学通过原位杂交等多种检测方法发现不同Dab1变异体在脑内的时空表达与神经元的动态迁移时相高度一致。他进而利用子宫内胚胎电转的技术将表达不同变异体与绿色荧光蛋白（GFP）的质粒引入到胎鼠脑内，并在数天后追踪表达GFP神经元的分布。发现过表达Dab1变异体会使迁移神经元的多极态向双极态转换（MBT）发生紊乱，导致神经元“迷路”，从而使迁移受阻或延缓。进一步研究发现，过表达Dab1变异体引起神经元的Dab1磷酸化失衡，致使MBT异常。引入单一Dab1变异体至Dab1基因敲除的胚鼠神经元中，虽能缓解MBT异常，但却无法完全拯救神经元迁移紊乱，提示多种Dab1变异体的共存参与神经元迁移的动态协调和统一。

该研究揭示了可变性剪接在发育过程中通过调控转录后水平的Dab1基因产出，丰富Dab1白多样性，并影响蛋白磷酸化修饰，进而精准调控神经元迁移与定位的重要意义。研究受到了国家自然科学基金委和科技部重点研发项目等资助，博士研究生张斌同学为论文的第一作者，通讯作者为高志华副教授。