赖欣怡团队npj Parkinson disease发表论文，揭示早期帕金森氏病的血管周间隙负荷加重及白质微结构改变

2021 年2月5日，浙江大学医学院系统神经与认知科学研究所/医学院附属第二医院赖欣怡教授团队，联合医学院附属第二医院张宝荣教授团队和医学院附属邵逸夫医院吕文主任医师团队，在Nature合作期刊npj Parkinson disease杂志上发表了最新研究成果“The role of brain perivascular space burden in early-stage Parkinson’s disease” ，揭示早期帕金森氏病的血管周间隙负荷加重及白质微结构改变，为血管周间隙在帕金森氏病中的病理生理机制提供了新的证据，对帕金森氏病的病程评估及治疗剂量预测提供重要的参考依据。

脑内血管周围间隙（PVS）是包绕在进出脑实质的小穿支动脉及静脉周围的间隙，属于脑类淋巴系统的一部分，参与清除脑内的堆积的代谢产物及毒素等。研究表明PVS负荷的加重与帕金森氏病（PD）等神经系统疾病存在相关性。研究假设认为PVS清除功能下降，可能导致并加重病理性α-syn蛋白的沉积，从而对多巴胺能神经产生损伤。因此，PVS的研究对加深PD致病机制的理解、寻找新的生物标志物至关重要。

但早期研究多关注显著扩大的PVS结构，而直径小于3 mm的PVS被认为是正常结构。鉴于受到既往磁共振成像（MRI）技术分辨率及信噪比（SNR）的限制，直径较小的PVS未能显示，其临床意义及病理生理机制尚不明确。赖欣怡课题组重点关注这些既往被认为“正常”的PVS结构，通过超高场强7T MRI技术提高PVS的检测率，探究PVS负荷与PD临床症状的相关性，阐述PVS负荷与邻近白质纤维束微结构改变的关系，以探究PVS结构改变对周围组织的影响。

首先，课题组采用双磁化准备快速采集梯度回波（MP2RAGE）序列对豆纹动脉及其伴行的PVS进行可视化（图1c），并采集T2加权磁共振成像（T2WI）数据，图1a证实在同样的分辨率水平下，7T MRI可提供更高的SNR，提高PVS的检测率。随后，在T2WI图像上分别对左右侧半球基底节区及中脑的PVS负荷的计数及体积进行定量（图1b），获得PVS负荷评估指标。研究发现早期PD患者基底节和中脑内，小的血管周围间隙（< 3 mm）负荷已出现明显的增高（图2），且与运动症状、药物剂量等相关（图3）。进一步表明，PVS可能是PD潜在的影像标志物，并与临床表征高度关联。

图1. （a）7T和3T MRI 血管周间隙检测率比较；（b）T2加权磁共振图像分别对基底节和中脑的血管周间隙进行定量；（c）MP2RAGE图像对豆纹动脉及其伴行血管周间隙的可视化。

图2. 血管周间隙负荷在帕金森氏病患者和健康被试的分布情况。（a）PVS计数；（b）PVS体积。缩写：BG_R，右侧基底节；BG_L，左侧基底节；Mid_R，右侧中脑；Mid_L，左侧中脑。*表示p < 0.05。

图3. 血管周间隙负荷与帕金森氏病患者临床量表的相关性分析。缩写：MDS-UPDRS，运动障碍协会统一的PD评定量表；LEDD，每日左旋多巴等效剂量；pcc，偏相关系数。*表示pcc < 0.05，**表示pcc < 0.01。

此外，从弥散加权成像数据中提取白质纤维微结构的评价指标，包括基底节区、中脑内部和邻近的核团及白质纤维束的各向异性分数（FA），平均弥散率（MD）参数，以及经过相关核团的白质纤维束数目。研究发现基底节区PVS负荷参数与苍白球、内囊前肢、内囊后肢、外囊的MD值正相关；中脑的PVS负荷参数与黑质的FA值负相关，MD值正相关（图4）。同时，计算PD患者左右侧半球中脑PVS参数的差值与通过左右侧半球黑质的白质纤维束数目的差值，两者之间呈显著负相关（图5b）。可见，随着PVS负荷的加重，周围白质纤维越稀疏，且周围组织的DTI参数发生相应改变。

图4. 血管周间隙负荷与邻近组织DTI参数的相关性分析。缩写：SN，黑质；EC，外囊；CP，大脑脚；GP，苍白球；ALIC，内囊前肢；RPIC，内囊膝部；BG_R，右侧基底节；BG_L，左侧基底节；Mid_R，右侧中脑；Mid_L，左侧中脑。*表示p < 0.05。

图5. 血管周间隙负荷参数_{（右-左）}与经过相应核团的白质纤维束数目_{（右-左）}。缩写：BG，基底节；SN，黑质。*表示p < 0.05。

综上所述，课题组的研究提示既往认为“正常”的PVS负荷加重，仍在PD的发展中起到一定作用，且早期的PD患者已经存在明显的增高，可能成为评估PD运动症状严重程度和预测药物剂量的候选影像标志物。同时，研究进一步证明PVS系统结构改变的效应之一，可能是通过影响其周围白质微结构产生的。因此，本研究为PVS在PD中的病理生理机制提供了新的证据，对早期PD的严重程度评估及治疗剂量预测具有重要的参考意义。

浙江大学医学院系统神经与认知科学研究所博士后沈婷为该论文的第一作者，浙江大学医学院附属邵逸夫医院神经内科岳玉梅医生为第二作者，浙江大学医学院系统神经与认知科学研究所赖欣怡教授和浙江大学医学院附属第二医院张宝荣教授为共同通讯作者。本研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金面上项目、国家自然科学基金国际（地区）合作与交流项目、浙江省科技计划项目、中央高校基本科研业务费专项资金资助、之江实验室等的资助。

图：赖欣怡教授研究团队成员合影（从左到右：谭晓君，徐玉，渠博艺，沈婷，赖欣怡，岳玉梅，余晓，何婷婷，王海铭）

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41531-021-00155-0